虽然清除了内部的祸乱，但是斗争却远没有停止，吴三桂、尚可喜和耿忠明三藩拥兵自重，独霸一方。已成尾大不掉之势。而吴三桂妄图将云贵划立为他的藩镇王国以便世袭云南，一面暗地里大肆扩充军备，与清朝政府为休养生息而裁撤兵员削减军费开支的举措相对抗；另一方面假惺惺上表请求撤藩。康熙通过调查对吴三桂的作为早已是洞若观火，但终究年轻气盛，不听孝庄太后的苦劝，一语定乾坤，断然下旨撤藩。这一举措粉碎了吴三桂幻想以进为退的图谋，引发三藩之乱。
由于清军主力入关后连年征战，清朝政府给了为清朝打拼天下而劳苦功高的八旗军不少特权以鼓励他们再接再厉，却不料养成了他们居功自傲贪婪奢侈的习惯，最终导致八旗军战斗力大幅度下降。而吴三桂所部均是百战余生，多年来一直在云南边关剿匪作战，官兵战斗力强，加之吴三桂准备充分打了朝廷一个措手不及，清军屡被吴三桂叛军击败。明皇后裔朱三太子也乘机举起反清复明的大旗。康熙从察哈尔调兵救急，不料察哈尔王趁势造反，率兵逼宫。宫内太监造反，宫廷大乱，康熙陷入绝境，五内俱焚，意欲退位。
在孝庄太后的怒斥与激励下，康熙重振雄风，大胆起用以汉臣周培公为首的一批汉臣勇将授以重任。在周培公的指挥下，清朝军队用很短的时间就消灭了察哈尔的叛军，解除了朝廷的危机。同时吴三桂犯了致命错误，陈兵长江南岸却迟迟不敢渡过长江直逼京师，失去了战略上最有利的时机，使康熙的反击赢得了宝贵的时间。康熙调西北的勤王大军赶到江汉组成牢固的防线，迫使吴三桂停止进军。
除周培公一路汉军在破察哈尔后挥师西南直逼叛军外，康熙又授安亲王岳乐为安远平寇大将军，授康亲王杰书为奉诏大将军，授裕亲王福全为辅国大将军，率兵转战各地。各路大军相互配合多路攻击，与吴三桂的叛军展开了殊死拼杀。康熙十七年、公元1678年，经过五年的艰苦努力，清军于湖南全歼吴三桂叛军主力，吴三桂死于衡阳。清军全线出击，三年后，清军攻入昆明，标志着康熙皇帝终于平定了三藩，取得了最后的胜利，也解除了朝廷的第二个心腹巨患。
平定了三藩之后，台湾岛上，郑经割岛自立，不肯归降，并时时派兵袭扰大陆，搞得东南沿海一带海警四起；北疆蒙古大草原上的噶尔丹也磨刀霍霍，立誓杀回北京。康熙为避免在战略上陷入两线作战、腹背受敌的被动局面，忍痛将爱女蓝齐格格下嫁并安抚噶尔丹，暂缓西北局势。台湾海战，起用姚启圣，又收降了台湾水师名将施琅。康熙二十二年，公元1683年，施琅大将军率领大清水师倾巢出动，于澎湖一役全歼台湾水师主力，一举收复了台湾、澎湖诸岛。
在康熙皇帝平定三藩和收复台湾时，蒙古准格尔汗噶尔丹也在日益扩张，先后降服蒙古诸王，并与西藏之达赖喇嘛结盟，又勾结俄罗斯沙皇彼得大帝，其最终目的是统一全蒙虎视中原，与大清王朝争夺天下，严重威胁着大清皇权。沙俄袭扰东北并抢占东北雅克萨等地。康熙一面调施琅率精兵强将增压福建以平定台湾；一面令将军彭春率东北边防军积极应战并取得了雅克萨大捷，中俄签订了《尼布楚条约》订定了中俄边境。台湾和东北的问题解决后，康熙挥师蒙古草原，率二十万健儿御驾亲征噶尔丹。康熙帝二次亲征之后，噶尔丹逐渐走向穷途末路。一场宿命对决，康熙获胜，噶尔丹毙命，蒙古草原回归往日的和平。
凯旋班师回京的途中，孝庄太皇太后归天，太子胤礽与权臣索额图结党，意欲篡政谋逆提前即位，勾结反清势力夜袭皇驾，事败。后康熙察觉并废除太子胤礽，引发夺嫡之争。康熙六十一年（公元1722年）十一月十三日，康熙立嘱未酬，猝死龙座，诏书随风飘落玉阶，无人知晓它的秘密。康熙皇帝葬于景陵，庙号圣祖，享年69岁。
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